San Cassiano nasce presumibilmente intorno al 1033 in seguito alla distruzione della cittadina di Muro Leccese ad opera dei Saraceni. Gli scampati al saccheggio si dispersero nel territorio circostante creando nuovi villaggi come Giuggianello e Sanarica. Un gruppo di questi trovarono rifugio nel piccolissimo agglomerato già esistente vicino alla cripta basiliana della Madonna della Consolazione databile tra il IX e il X secolo.
In epoca normanna, il casale fu aggregato da Tancredi d'Altavilla alla Contea di Lecce dalla quale passò al Principato di Taranto, dopo l'acquisto fatto da Raimondello Orsini del Balzo nel 1398. Nel XV secolo, la contessa di Lecce Maria d'Enghien, concesse il feudo di San Cassiano al suo consigliere Agostino Guarini. I Guarini rimasero nel possesso del casale fino al 1532, anno in cui il barone Marco Antonio Guarini, avendo aderito alla seconda congiura dei baroni napoletani contro la corona, una volta fallita la congiura, fu spogliato del feudo di San Cassiano che venne, così, assegnato a Ludovico Peschin. Nel 1556 i Peschin vendettero il feudo ad Umberto Squarcifico il cui possesso non durò a lungo perché, con l'ultimo degli Squarcifico, Giulio Cesare, e probabilmente anche per mancanza di eredi, il feudo fu devoluto nel 1569 alla Regia Corte.
Vent'anni più tardi, nel 1589, la Regia Corte vendette il feudo di San Cassiano a Vittoria Doria, marchesa di Galatone, che lo conservò sino al 1602, anno in cui lo vendette a Vincenzo Antonio Panza. Da questi, qualche anno dopo e probabilmente per via di successione, il feudo passò a Margherita Francone, verosimilmente parente o nipote del Panza, e moglie di Alfonso Mosco barone di Melpignano il quale, alla morte della Francone nel 1607, ereditò da questa il feudo di San Cassiano. Nel 1620 Alfonso Mosco vendette a Giovan Battista Lubelli. I Lubelli detennero il feudo per lungo tempo sino al 1747. Ultimi feudatari furono i Frisari i quali nel 1755 ottennero su San Cassiano il titolo di Conti. Essi rimasero sino all'eversione della feudalità avvenuta nel 1808.
